31 Oct
9:36

Tout est bon dans le cochon, surtout pour la transplantation d’organes chez l’Homme. Contrairement au dicton, je dirais que le cochon serait notre meilleur ami (désolé Rex). Cela fait déjà plusieurs décennies que l’animal est utilisé en médecine pour la production d’héparine (anticoagulant) et en chirurgie cardiaque (valve aortiques). Mais très récemment (le 5 Octobre 2015), lors d’une conférence sur la génétique humaine à Washington, George Church, généticien à l’école de médecine d’Harvard, annonce que ses collègues et lui auraient produit un donneur d’organe non-humain : le cochon. Ce dernier représente le candidat parfait de par la proximité génétique qu’il partage avec nous. En effet, son génome et le nôtre sont identiques à 98% !

Autant d’identité génétique et si peu de ressemblance ?

Avant d’entrer dans le vif du sujet, je souhaitais soulever une de vos éventuelles interrogations : Comment se fait-il que l’Homme et le cochon partagent 98% d’identité génétique alors qu’on ne lui ressemble pas du tout ?! Très bonne question Billy ! Premièrement, sachez que nous sommes relativement similaires aux cochons d’un point de vu physiologique et comportemental, que vous le vouliez ou non. Deuxièmement, lorsque l’on parle de « 98% d’identité », les 2% restants correspondent à peu près à 60 000 000 de paires de bases différentes si l’on considère un génome à ~3 giga paires de bases comme celui de l’Homme et du cochon (cf. Dossier ADN et clonage de Billythekid). Ces derniers possèdent respectivement 41 000 et 35 000 gènes. Si une partie des 60 000 000 différences sont localisées au niveau de gènes importants, l’impact phénotypique peut être énorme ! Ce phénotype, c’est-à-dire l’ensemble des caractères observables chez un organisme, est issu de l’ensemble des protéines codées par le génome. Or, un même gène peut coder plusieurs protéines différentes en partie à cause du phénomène d’épissage alternatif. En résumé on est à 2% d’avoir une queue en tire-bouchon !

Les deux principales barrières actuelles aux xénogreffes Porc/Humain

Le porc est l’espèce principale retenue dans les programmes expérimentaux de xénotransplantation. Cependant des obstacles majeurs restent à surmonter tels : le rejet immunologique et le risque de transmission de pathogènes.
Si l’on transplante un organe de porc chez un primate (et on suppose qu’il en serait de même chez l’Homme), le rejet est instantané. George Church et son équipe ont probablement surmonté ce problème de rejet immunologique en modifiant plus de 20 gènes d’embryons porcins. Ces gènes codent pour des protéines qui font réagir notre système immunitaire. Beaucoup de ces protéines sont localisées à la surface des cellules porcines. La liste de ces gènes n’a pas encore été publiée mais ça ne serait tarder ! L’autre risque est la transmission de pathogènes entre le porc et l’Homme. Il existe des agents infectieux dits « endogènes » (car faisant partie intégrante du génome du porc) dont on ne peut se débarrasser si facilement. Les rétrovirus endogènes porcins (PERV) sont des éléments constitutifs du génome porcin. À ce titre ils sont présents dans tous les élevages de porcs, indépendamment de leurs niveaux sanitaires. Certains PERV, produits naturellement par des cellules porcines, infectent des cellules humaines in vitro ce qui suscite des interrogations quant à leur transmission possible à l’homme dans un contexte de xénotransplantation. Cependant les PERV peuvent simplement être inactivés génétiquement de la même façon que les ~20 gènes précédents, c’est-à-dire d’enzymes qui sont des produits biotechnologiques : les CRISPR/cas9.

Le principe des endonucléases CRISPR/cas9

Sans titre

 

Figure 1 Editors-in-Chief Franco J. DeMayo and Thomas Spencer, biology of Reproduction
Les endonucléases sont des enzymes qui coupent l’ADN par hydrolyse. Certaines, telles que les « endonucléases de restriction », coupent à des positions précises de l’ADN car elles reconnaissent une combinaison de 4 ou 6 nucléotides (A,T,C et G). La probabilité dans un génome humain ou porcin de tomber sur la combinaison reconnue par une endonucléase est élevée. Il n’est donc pas possible d’utiliser les endonucléases de restriction pour modifier un gène précisément dans un génome sans prendre le risque d’altérer d’autres gènes en les coupant. Par contre, l’endonucléase CRISPR/cas9 est associée à un fragment d’ARN qui lui va cibler des gènes de façon unique, car étant de taille plus importante, la combinaison d’A,T,C ou G à moins de chance de se retrouver à plusieurs endroits du génome. On peut ainsi modifier de manière ciblé un gène dans un organisme tel que le porc.
La question reste de savoir quand est-ce que le cochon OGM parfait pour les xénogreffe verra le jour !

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SnOX

PhD Student in Biophysics

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